曹彬教授：怎样叫做Omicron感染重症？疾病不同阶段用药不同，抗病毒和免疫调节治疗有何建议？丨解密流感（4）
我今天的题目是「新冠感染药物治疗进展」，最近一个月，我们和新冠病毒「短兵相接」，现在的新冠病毒已经不是最初的样子了，现在它叫Omicron。Omicron变异株由于强大的免疫逃逸能力，在2021年末出现后迅速成为主要流行毒株。其新亚型（BA.2，BA.4/BA.5，BQ.1）引起全球多轮确诊病例数激增，确诊病例远超之前的变异株。我们曾经觉得Omicron离我们比较远，当和它「密切接触」时，发现它完全超出我们的想象。
先看看Omicron毒株的生物学特征：
下图是奥密克戎毒株变异的图谱，测序显示其有30余个可能影响S蛋白结构的突变位点；Omicron具有显著的免疫逃逸特点，可以逃逸疫苗和单克隆抗体带来的免疫。多种临床使用的单克隆抗体对Omicron毒株无效。
Omicron毒株突变谱系：
最近北京主要流行的是BF.7，另外也分离出了BQ，大家由此可以体会出Omicron一直在变化，自Omicron BA.1出现以来，产生了多个具有竞争优势的亚种，流行地区多经历了这些亚种的交替流行，如BA.2，BA.2.75，BA.4/BA.5，BF.7，XBB，BQ.1等。美国近期BQ.1和BQ.1.1快速增长，已超过之前流行的BA.5和BA.5.2成为主要流行株。
在谈药物治疗之前，我们先看看Omicron毒株的临床表型，它的病毒感染重吗？
美国一项研究调查了COVID-19患者临床不良结局发生率，发现和Delta变异感染相比，Omicron感染者的入院率、重症监护室入住率、机械通气和死亡率都下降了，从统计学上看起来，Omicron感染者出现严重临床不良结局风险似乎较Delta轻，但Omicron的传播力远远大于Delta，随着感染人群基数的增加，它引起的超额死亡不能仅仅用「相对Delta的病情轻」来看待。
JAMA的一篇报道报告了美国马萨诸塞州在Delta和Omicron流行期间的超额死亡情况：Omicron流行前8周的超额死亡[2294 (95%CI 1795-2763)]高于Delta流行的23周[95%CI 1975 (671-3297)]。提示虽然Omicron病死率下降，但是感染人数大幅上升带来的人群死亡率增加不能忽视。
这也是最近一个月北京有大量患者感染，几乎每家医院都有患者死亡的原因。
中日医院PCCM科任晓霞大夫统计了一下奥密克戎轻症医务人员39例临床症状和核酸转阴规律，轻症感染的主要症状有哪些？前7位的、发生率在50%以上的包括发热、乏力、干咳、鼻塞、肌痛、咽痛、流鼻涕，发生症状5天时核酸转阴的比例最高。
怎样叫做奥密克戎重症？
基础病加重：包括肿瘤、脑梗和脑出血、肝硬化、尿毒症
奥密克戎病毒性肺炎：
>多发生于脆弱人群（65岁以上老人，肥胖，合并基础疾病，肿瘤，免疫缺陷等），但可怕的是，一些没有明显基础病的患者也可以发生肺炎。>肺炎发生时间多在感染后一周>影像学比较有特征性，肺部CT显示双肺弥漫性毛玻璃影>危重症可发生休克、需要有创机械通气几个实际病例
case1：一位48岁男性，有高血压病史10年，肥胖（BMI 31kg/㎡），这是发病第10天的胸部CT，显示双肺弥漫性浸润影和磨玻璃影。患者的呼吸困难进行性加重，鼻导管吸氧5L/min，指测氧饱和度只有93%，稍一活动即呼吸困难，接种过3剂的疫苗。
case2：一位49岁女性，有类风湿关节炎14年，卵巢癌术后10年，长期服用泼尼松、雷公藤、甲氨蝶呤。这是发病第13天肺部CT显示双肺弥漫性斑片影和磨玻璃影。呼吸困难进行性加重，咳嗽咳黄痰，呼吸频率24-25次/分，鼻导管吸氧2L/min，SpO2 96%。
case3：87岁男性，糖尿病、冠心病，2022年12月11日，双肺弥漫性的毛玻璃影，如果照一张胸片，大家就会看到白肺。（河北邢台总医院张翠云大夫、中日医院PCCM科王一民大夫提供）
case4：这个病例来自北京朝阳医院发热门诊，谷丽主任提供。男，50岁，无明显基础疾病。我们可以看到他双肺弥漫性的毛玻璃影，也是典型的病毒性肺炎。
最近一段时间，各个医院的呼吸科医生、感染科医生都非常清楚，奥密克戎引起的病毒性肺炎非常多，有些患者的病情非常严重。
小结一下，Omicron是Milder，but not mild。Omicron毒株无症状/轻症感染者比例高，咽痛等上呼吸道症状增加，嗅觉、味觉丧失患者比例显著降低；临床毒力弱于Delta，但是与原始毒株/早期突变株相比可能无明显降低或仅小幅降低，Omicron毒株流行地区病死率的降低可能主要由于疫苗和既往感染；传播能力显著增强，虽然病死率低，但高传播/高感染带来的人群死亡率升高不能忽视；Omicron BA.4/BA.5, BQ.1新亚型的免疫逃逸能力更显著；其显著的免疫逃逸为部分临床药物（特别是单克隆抗体类药物）的使用带来挑战。
病毒感染后，造成损伤和致死的原因是什么？
这是在2020年最早接触新冠病毒时，病理学家、免疫学家的研究成果，认为主要有两个机制，一个是直接机制，SARS-CoV-2感染（SARS-CoV-2感染、复制；病毒感染细胞死亡和组织损伤；直接器官损伤）；另外一个是间接机制，宿主反应，Host Response（免疫反应失调；细胞因子风暴；继发器官损伤）。疾病严重程度由病毒感染和宿主反应共同决定。
COVID-19疾病不同阶段用药不同：
感染后是病毒的快速复制期，这时组织器官损伤、异常免疫激活都不是最主要的，所以早期使用抗病毒药物，尽快抑制病毒复制，将能够显著减少由于病毒复制造成的细胞、组织损伤，是治疗的一个关键点。但到后期，在病毒复制几乎已经测不到的情况下，继发的免疫损伤就是主要的了，需要使用免疫调节药物。
轻/中症患者（轻型/普通型）：病毒直接损伤为主，早期抗病毒治疗，主要针对重症高危人群（小分子抗病毒药物、单克隆抗体类药物）；识别重症高危人群。
重症患者：继发免疫损伤为主，免疫调节治疗为主（糖皮质激素；IL-6R 抑制剂；JAK 抑制剂）。
无论是轻症还是重症的患者，「一般治疗」基本相似：
>对症治疗，如高热时用退热药物、咳嗽剧烈时用止咳药物；
>对于高危人群，需要密切监测生命体征；
>如果是住院患者，需要根据病情监测血常规、尿常规、CRP、生化指标（肝 酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能、动脉血气分析、胸部影像学等。有条件者可行炎症因子检测；
>根据患者氧合情况给予氧疗，如果患者有低氧血症，指侧氧饱和度94%以下需要给予氧疗，如果患者低氧程度非常严重，要有针对性使用经鼻高流量无创机械通气，甚至是有创机械通气治疗。值得注意的是，对于严重低氧的患者采用俯卧位（甚至是在清醒状态下、不插管情况下的俯卧位）有助于改善低氧血症。
>没有明确细菌感染证据时，不建议使用抗菌药物。有人会问，患者有黄痰，是不是就必须使用抗菌药物呢？这是错误的，因为痰出现颜色变化，只是代表气道分泌物中有大量脱落的炎症细胞，黄痰不直接和细菌感染画等号，所以，不能根据痰液是不是变黄而决定是否使用抗菌药物。
临床中需要重点监测具有重症高危因素的轻/中症患者：
对于奥密克戎感染，不止要关注需气管插管的患者，也应该对发病初期、但具备一些高危风险的患者进行非常主动的观察和及时处置，需要每天对其症状、体征、氧合情况进行密切监测，而不能等到患者已经发展到不可逆的低氧血症、呼吸衰竭的情况下才开始治疗。
病毒在快速复制阶段时使用抗病毒药物具有无可比拟的优势，小分子药物的优势更加明显
刚才给大家介绍了新冠发病的两个病理生理过程，首先在感染早期，病毒在快速复制阶段时使用抗病毒药物具有无可比拟的优势，而在所有抗病毒药物中，小分子药物的优势更加明显：（1）大部分的小分子药物给药方便，方便轻症患者治疗（感染后，暴露前，暴露后等治疗）；（2）可作用于细胞内（包括细胞核内靶点）与细胞外的靶点；（3）小分子药物对储存环境的敏感性相对较低，储存运输方便；（4）几乎没有免疫原性；（5）具有相对保守的靶点。
针对新冠病毒，目前已有药物获得EUA或上市的靶点是：MPro（3CLPro）和RdRp。
1、奈玛特韦/利托那韦：
最早被美国FDA和我国批准上市的一个小分子药物是奈玛特韦（Nirmatrelvir），它是一种口服的MPro（main protein，主蛋白酶，又称3CLPro）抑制剂，SARS-CoV-2入侵细胞后，会立即利用细胞内的物质合成自身复制必需的两条超长复制酶多肽（pp1a和pp1ab）；MPro在复制酶多肽上存在至少11个切割位点，只有当这些位点被正常切割后，这些病毒复制相关的「零件」才能顺利组装成复制转录机器，启动病毒的复制。如果阻断了主蛋白酶、不能完成切割，那病毒就不可能进行组装。
在这个过程中，起到抗病毒作用的是奈玛特韦，但我们常用的是奈玛特韦和利托那韦两个成分，加入利托那韦主要是为了减少奈玛特韦快速代谢，维持比较有效的血药浓度，所以在使用这种抗病毒药时，就可以看到一板药中会有两片奈玛特韦、一片利托那韦，需要同服、每次吃三片。帕罗维德（Paxlovid）是由奈玛特韦和利托那韦的口服复合制剂。
支持奈玛特韦/利托那韦上市的一个关键性临床研究称之为EPIC-HR试验，它是在德尔塔流行期间完成的，是一项针对发病5天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT（高危人群定义：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群），这些人群有进展为重症和死亡的高风险，主要结局：COVID-19相关住院或死亡（随访时长28天）。最终分析：共入组2246例患者，约6%的患者因接受单克隆抗体治疗在最终分析时被排除。
结果中，和对照组相比，无论是在发病3天内用药，还是发病5天内用药，患者重症和死亡的比例都要显著低于对照组，所以这种药物以比较强的循证医学证据支持高危人群感染了新冠病毒之后，应在发病5天之内启动抗病毒治疗。
还有另外一项EPIC-SR（standard risk）试验，是一项针对发病5天以内门诊标准风险人群的双盲、安慰剂对照RCT，纳入人群：（1）未接种疫苗且无高危因素的患者；（2）已接种疫苗且有1个以上高危因素的患者；主要结局：COVID-19症状/体征缓解时间（Time to Sustained Alleviation of All Targeted COVID-19 Signs/Symptoms），这项研究的中期分析和最终分析均未达到主要结局，次要结局中，住院或死亡也未获得显著差异，相对而言是失败的。
这就给我们留下了一个猜测，早期使用抗病毒药物到底能不能缩短轻症患者的病程？能不能缩短排毒时间？到目前为止还没有准确的答案。
对奈玛特韦/利托那韦做个小结：奈玛特韦是一种口服的主蛋白酶抑制剂，奈玛特韦口服生物利用度低，易被肝药酶代谢；利托那韦是CYP3A4的抑制剂，维持奈玛特韦的血药浓度；适用于发病5天以内的「高危」成人患者，不是所有人都适合使用；300mg奈玛特韦与100mg利托那韦同时服用，每 12 小时一次；还有很重要的一点，利托那韦是一个很强的肝酶诱导剂，和很多药物会有比较明显的相互作用，需要密切注意有基础病患者的用药情况，识别可能的药物相互作用，必要时调整用药；注意肾功能不全患者的剂量调整。
2、Ensitrelvir：
另外一个主蛋白酶抑制剂是Ensitrelvir（S-217622），是非肽类、非共价结合的Mpro抑制剂，与奈玛特韦机制相同；药物筛选后通过2步结构优化后得到。它的口服生物利用度高，可以单独使用，不需要利托那韦等药物辅助，药物相互作用可能性相对奈玛特韦/利托那韦显著降低。
在多个细胞系中，Ensitrelvir的抗病毒效果类似于或高于其他小分子抗病毒药物。
III期临床实验的结果已经披露了，它纳入年龄12-70岁的确诊120小时（5日）以内的轻/中症COVID-19患者（不限制危险因素，疫苗接种状态，既往感染状态），纳入患者需要有14种COVID-19症状中至少一种中度症状，主要结局是临床症状缓解，值得注意的是，最终分析方案根据2b期试验结果修正为5种临床症状缓解，这5个主要症状包括鼻塞/流涕、咽痛、咳嗽、发热、疲劳。
分组：125mg 组, 250mg组，安慰剂组；疗程：5日（第一日3倍剂量负荷给药），每日一次给药。主分析集：出现症状72小时之内的患者，125mg组与安慰剂组比较。这个试验研究期间，主要流行毒株为Omicron。
结果可以看到，两个治疗组和安慰剂治疗组相比，Ensitrelvir显著缩短5种核心临床症状的缓解时间20+小时（上图左）。对于病毒载量是否下降方面，在用药第四天，病毒载量降低得最明显，显著低于安慰剂对照组（上图右）。
对Ensitrelvir做个小结：在3期试验中，非高危轻/中症人群的症状患者结局和病毒载量结局均体现获益；目前该药物已在日本获得紧急使用授权，用于轻/中症COVID-19患者（125mg剂量）；与Paxlovid相比， Ensitrelvir适用人群更广，且每日只用服药1次。
3、瑞德西韦（remdesivir）：
瑞德西韦大家可能听得比较多，2020年，我和王辰院士牵头做了全球第一项瑞德西韦临床实验，它的作用机制和刚才所提的主蛋白酶抑制剂不一样，它是一种具有广谱抗RNA病毒效果的核苷类似物前体，其进入细胞经磷酸化后生成的活性代谢物（remdesivir triphosphate）可通过与病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）结合而抑制病毒复制。
在武汉疫情时，对于住院的重症的新冠病毒感染，瑞德西韦和对照组相比没有显著差异，主要原因是纳入的病例都是住院的重症，而且在当时的研究中，患者从发病到入组的时间是12天，抗病毒治疗的时间比较晚。
后来，瑞德西韦完成了一项门诊（轻/中症）人群的临床研究，这项PINETREE试验是针对发病7天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT项研究。高危人群定义：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群。样本量：562；用法：3日（首日200mg，后续2日各100mg）；主要结局：COVID-19相关住院或死亡（随访时长28天）试验组 2/279 （0.7%） vs 对照组15/283（5.3%） p=0.008, HR 0.13, 95%CI [0.03-0.59]（两组均未观察到死亡），提示了抗病毒药物早期用药的重要性。基于上述结果，NIH指南委员会2021年12月23日推荐在门诊高危人群中可考虑使用瑞德西韦。
还有一项瑞德西韦对住院人群SOLIDARITY研究，这是WHO发起的一项全球最大样本的瑞德西韦住院人群RCT（N=8320），瑞德西韦（10天） VS 标准治疗。总人群（所有住院患者）中未观察到病死率获益（remdesivir 14.5% vs control 15.6%; RR 0.91 [95% CI 0.82–1.02], p=0.12）；入院时需要氧疗（未接受机械通气）的亚组患者观察到显著病死率获益（remdesivir 14.6% vs control 16.3%; RR 0.87 [95% CI 0.76–0.99], p=0.03）。
针对住院人群的meta分析发现，总人群无病死率获益，RR 0.91 (0.82-1.01)；入院时需氧但未接受机械通气的亚组人群观察到病死率获益，RR 0.85 (0.75-0.96)。
为什么瑞德西韦对门诊的患者有很好的临床结局，但对于住院患者的临床获益不明显呢？主要就是因为治疗的时间窗不一样。刚才已经反复强调，抗病毒治疗一定要在感染的早期，也就是发病的5~7天以内使用才有效，如果超出了这样的时间窗，疾病已经进展到重症，再启动抗病毒治疗，可能患者的获益就不是很明显。
对瑞德西韦做个小结：高危轻/中症人群和接受普通氧疗的重症人群中有临床获益；WHO指南推荐在高危轻/中症人群和重症（非危重症；未接受机械通气）的住院人群中使用瑞德西韦（弱推荐）。
4、莫努匹那韦（Molnupiravir）：
这是和瑞德西韦类似的抗病毒药物，莫努匹那韦（MK4482 /EIDD-2801）是一种口服核苷类似物的前体药物，抑制病毒的复制；莫努匹那韦在体内可以被转化成核苷酸类似物β-d-N4-hydroxycytidine（NHC），NHC的三磷酸形式MTP与CTP和UTP的结构类似，可以代替它们与RdRp结合，且NHC与碱基G和A均能形成稳定的碱基对。当RdRp使用正链基因组RNA作为模板合成负链基因组RNA时，大量的C和U被M替代。当使用含有M的负链RNA作为模板合成正链基因组RNA时，由于G和A均可以与M配对，会随机产生大量的G→A突变和A→G突变。正链RNA产物发生突变，无法形成完整的子代病毒。
莫努匹那韦最初是在研发治疗委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）的治疗药物时被发现，后被证明有抗流感病毒、冠状病毒等多种RNA病毒活性。
MOVe-OUT试验是一项针对发病5天以内门诊高危人群的双盲、安慰剂对照RCT，是全球完成的第一项关于门诊治疗抗病毒药物的临床研究，高危人群定义：至少1个COVID-19重症高危因素；试验排除已接种疫苗的人群；样本量：1433（中期分析775）；用法：800mg bid 5日；主要结局：COVID-19相关住院或死亡（随访时长28天）。
结果发现，和安慰剂治疗组相比，莫努匹那韦能够显著的降低新冠相关的重症和死亡，英国MHRA和美国FDA已通过Molnupiravir用于高危门诊人群的紧急使用授权。住院III期临床试验（MOVe-IN试验）入组了发病10天以内的住院患者，根据第一阶段结果，住院患者获益可能性较小，相关试验已终止。
5、阿兹夫定：
阿兹夫定作用机制不是特别清晰，临床研究结果目前还没有发表。普通型患者III期临床试验纳入314例患者，5mg/日，用药不超过14日；主要结局是临床症状缓解；PPS集（n=279） 7天临床症状缓解率 40.43% vs 10.87% （P<0.001）。目前，阿兹夫定已在国内附条件批准用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎成年患者：每次5mg，每日1次，疗程至多不超过14天；不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。
阿兹夫定和上述几种抗病毒药物比较，临床证据链还不是特别充足。
小分子抗病毒药物证据小结：
>高危轻/中症患者：奈玛特韦/利托那韦，瑞德西韦，莫努匹那韦；
>轻/中症患者：Ensitrelvir；>普通型（中等严重程度）患者：阿兹夫定；>重症但不需机械通气：瑞德西韦。另外有抗病毒活性的一大类是「单克隆中和抗体类药物」
这是最早研发的针对新冠病毒的药物，它是大分子的蛋白类药物，通过与SARS-CoV-2直接结合，阻止病毒进入细胞。单克隆中和抗体类药物研发速度快，从2020年末开始，有多种单克隆抗体类药物在世界范围内被紧急授权使用，包括：Bamlanivimab、Etesevimab、REGEN-COV (Casirivimab and Imdevimab) 、Sotrovimab、Bebtelovimab、Amubarvimab / Romlusevimab(BRII-196/BRII-198 我国自主研发)。
上市前临床试验对象一般为具有重症高危因素的门诊（轻症）人群，因此紧急授权使用的适应症均为高危门诊人群，与小分子抗病毒药物类似。
但是，由于SARS-CoV-2突变迅速，多个单克隆抗体丧失对新突变株的中和能力，紧急使用授权被撤回，以美国FDA为例：Bamlanivimab的EUA（2020年11月授予）于2021年4月被撤回；Omicron (BA.1)流行后，FDA 撤回了REGEN-COV和Bamlanivimab/Etesevimab组合疗法的EUA；Omicron (BA.2)流行后，FDA 撤回了Sotrovimab的EUA。
从上表可以看到，Omicron新亚型对中和抗体类药物疗效影响很大，大量单克隆中和抗体类药物失效。假病毒中和实验中，BQ.1.1能够逃逸全球目前所有获批单克隆中和抗体。使用单克隆抗体类药物需结合流行毒株的中和实验数据。红色部分代表没有临床使用的意义。
已经发展为重症的、主要通过免疫病理损伤造成影响时，如何治疗？
首先需要对「细胞因子风暴在重症COVID-19发病机制」进行些了解。
1、「损伤」的本质就是细胞死亡，感染造成受累细胞（包括免疫细胞）死亡。在这个过程中，治疗的目的是减少死亡的细胞数量、减少损伤；
2、致病微生物感染可以直接刺激骨髓，主要进行髓系造血；3、在这个过程中，G-CSF自然增多，所以看到患者白细胞低时，补充G-CSF可能无益，甚至有害；4、单核/巨噬细胞增多，产生一定程度的嗜血，造成贫血和血小板的减低；5、如果存在血管损伤（例如：COVID-19内皮炎），可能出现DIC和免疫激活；6、凝血障碍激活补体系统，进一步造成细胞损伤；7、特别当存在内皮细胞损伤的时候，外周血淋巴细胞附壁，是临床观察到的「淋巴细胞减少」假象的重要原因；外周血淋巴细胞的数量是很重要的参照标准，能够提示我们患者感染的严重程度，另外可以在选择糖皮质激素和其他免疫抑制剂时做一个粗略的参考。8、贫血、微循环障碍和细胞死亡共同作用下，产生多器官功能障碍（衰竭）。整个病理生理过程可以用病毒性感染中毒症（viral sepsis）来代表。
1、糖皮质激素：
对于重症的免疫病理损伤，首选的药物是糖皮质激素，我们对糖皮质激素非常熟悉，它是一类强效的小分子抗炎药物，从2003年的SARS、2009年H1N1以及2013年的H7N9，临床医生都使用过糖皮质激素进行治疗，但是一直没有高水平的循证医学证据。
自COVID-19疫情暴发，糖皮质激素能否治疗COVID-19这一临床问题受到了广泛的讨论，最强证据来自RECOVERY试验，地塞米松臂提供了决定性证据，地塞米松成为首个被确认能够降低住院COVID-19患者病死率的药物，试验中，地塞米松6毫克，使用7天剂量（如果一定要「换算」，地塞米松6毫克相当于强的松40毫克、甲强龙32毫克。如果需要用其他药物时，就要做下等剂量的变化），结果发现，需要氧疗但不需要有创通气的患者：28天病死率降低18%（RR 0.82 95%CI [0.72, 0.94]）；机械通气患者：28天病死率降低36%（RR 0.64 95%CI [0.51, 0.81]）。
WHO工作组主导的meta分析进一步证实，糖皮质激素能够显著降低重症COVID-19患者的28天病死率（OR 0.66，95%CI [0.53，0.82]）；目前，小剂量、短疗程糖皮质激素已成为COVID-19重症患者的标准治疗手段之一。
有时候，一些临床医生会尝试增大激素使用量，比如用到80毫克、120毫克的甲强龙，其实，大剂量激素不但无益，反而有害。还需要注意治疗所面临的人群，我们如果仔细读一下这项RECOVERY研究证据，会发现在老年人群中，糖皮质激素的获益不如在年轻一些的人群。这像是一个悖论，我们现在看到的重症患者大多都是八九十岁的老年人，对高龄老人，是否真正有显著的临床获益？还是个未知数。
2、IL-6R抑制剂（IL-6Ri）：
在2020年年初，国内、海外很多国家的临床医生都在使用。
WHO工作组开展的meta分析提示，tocilizumab显著降低住院COVID-19患者的病死率（OR 0.83 95%CI [0.74-0.92]）；亚组分析提示，合并使用糖皮质激素的患者有显著获益（OR 0.77 95%CI [0.68-0.87]），而未合并使用糖皮质激素的患者无显著获益（OR 1.06 95%CI [0.85-1.33]）。
WHO COVID-19药物指南推荐IL-6R抑制剂用于重症和危重症COVID-19患者（强推荐）。糖皮质激素之前已经是重症和危重症COVID-19患者的标准治疗手段之一，目前WHO推荐对这类患者同时使用糖皮质激素和IL-6R抑制剂；尽管meta分析中Sarilumab在病死率结局无显著获益，WHO指南专家组考虑了REMAP-CAP试验的最新证据（提示tocilizumab和sarilumab疗效相同），对tocilizumab和sarilumab给予了同等推荐。
3、JAK抑制剂（JAKi）：
JAK是炎症通路中非常重要的一个部分。一项研究发现，纳入所有JAK抑制剂的RCT（以巴瑞替尼为主）提示，JAK抑制剂可以显著降低重症COVID-19患者的病死率（RR 0.80 [95%CI 0.71-0.89]），仅纳入巴瑞替尼的RCT，病死率变化为RR 0.81 [95%CI 0.73-0.91]，而其他JAK抑制剂（托法替尼，鲁索替尼）的临床研究样本量较小，结果不确切。亚组分析提示，获益最大的人群可能是需要HFNC/无创通气的重症患者；WHO推荐在重症COVID-19患者中优先使用巴瑞替尼，仅在巴瑞替尼及其他免疫抑制剂不可及时再考虑使用其他JAK抑制剂。
对「重症患者免疫调节药物的选择」做个总结：
1、糖皮质激素（小剂量、短疗程）是首选
疗效确切：RCT/meta分析证据提示糖皮质激素的临床获益最确切且对普通氧疗、HFNC/无创通气、有创通气的患者均有疗效；成本低、可及性好；临床需注意激素使用的禁忌症和副作用。
2、何时联用IL-6R抑制剂和JAK抑制剂？
目前无RCT研究直接提示使用时机，可以考虑的因素包括：1）患者接受治疗后的反应（症状/氧合等）；2）患者的炎症因子变化；3）患者基础疾病和继发感染风险（联合用药前需仔细评估）；4）对于激素治疗反应不佳/病情急速进展的重症患者应优先选择联合用药、而不是加大激素剂量。
3、确需联合用药的情况下，IL-6R抑制剂和JAK抑制剂如何选择？
目前无两者头对头的RCT研究，可以考虑的因素包括：1）药物特点：IL-6R抑制剂一般是静脉给药，一般只用输一次（最多2次）；JAK是口服药，一般需要口服14日；2）患者既往用药及药物相互作用因素；3）患者基础疾病；4）WHO推荐优先使用IL-6R抑制剂或巴瑞替尼，其他JAK抑制剂证据不足。
4、是否可以三联用药，即糖皮质激素+IL-6Ri+JAKi？
目前无直接证据支持三联用药，RECOVERY试验的亚组分析提示三联可能有额外病死率获益，但是这一证据的解读尚有争议，WHO指南认为可考虑三药联用、NIH指南认为该证据尚不足以支持三药联用，如果确需联用，需充分考虑感染、药物相互作用风险。
表：重症患者氧疗情况与免疫调节药物使用
氧疗情况 | 免疫调节药物 |
普通氧疗 | 糖皮质激素 |
普通氧疗（使用糖皮质激素后疾病仍快速进展，炎症指标快速上升） | 仔细评估合并用药风险后可考虑糖皮质激素 + IL-6Ri 或 巴瑞替尼 |
HFNC 或 无创机械通气 | 仔细评估合并用药风险后可考虑糖皮质激素 + IL-6Ri 或 巴瑞替尼 |
有创机械通气 或 ECMO | 仔细评估合并用药风险后可考虑糖皮质激素 + IL-6Ri 或 巴瑞替尼 |
还有一个问题是，重症患者是否需要使用抗病毒药物？
如刚才所说，抗病毒治疗的最佳时间窗是发病5天以内，如果能更早，在发病3天以内进行抗病毒的治疗效果是最佳的。当新冠病毒引起重症时，往往患者已经发病一周了、已经超出了抗病毒治疗的最佳时间窗，这时用不用抗病毒药物？还没有临床研究去正面回答这个问题。
对此，有些反方、正方的观点/证据可以使大家参考：
-反方观点/证据：抗病毒药物早期使用更有效，重症（住院）患者免疫损伤为主要表现，多个在住院患者中进行的抗病毒药物临床试验失败，例如：莫努匹那韦治疗住院COVID-19的MOVe-IN试验中期分析未达预期提前终止。
-正方观点/证据：在真实临床场景中，病毒复制活跃期和免疫损伤期很难截然区分；RECOVERY试验中，对于入组时抗体检测阴性的患者，使用REGEN-COV可以降低病死率（试验在Omicron流行前进行，该抗体药物对Omicron毒株无效）；ACTT-1和WHO SOLIDARITY研究提示瑞德西韦在部分住院亚组人群中可能有显著获益。
图：香港大学回顾性队列研究纳入了住院、不需氧疗的患者提示，奈玛特韦和莫努匹那韦均有显著疗效（头对头比较，奈玛特韦可能优于莫努匹那韦）
在住院/重症患者中，可能有部分患者能从抗病毒药物中获益，但是也不要寄予太大的希望，没有什么抗病毒「神药」，目前已有药物的疗效普遍一般，大家一定要理性考虑。
目前，不同药物在不同人群/不同研究设计下疗效评价结果不同，重症早期阶段有获益的可能性更大（未发展到需要机械通气时），患者分层需进一步细化（考虑基础病、氧合、炎症指标等）。
最后，和大家分享WHO在不同的临床场景下的推荐意见：
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1] Cui Z, et al. Cell 2022; 185(5): 860-71 e13
[2] Hoffmann M, et al. Cell 2022; 185(3): 447-56 e11
[3] https://www.acrobiosystems.cn/A4936-.html
[4] https://github.com/gerstung-lab/SARS-CoV-2-International
[5] Data as of 2022-11-25
[6] Menni C, et al. Lancet. 2022;399(10335):1618-1624
[7] Vihta KD, et al. Clin Infect Dis. 2022:ciac613. doi: 10.1093/cid/ciac613
[8] Lauring AS, et al. BMJ. 2022;376:e069761
[9] Nyberg, et al. Lancet 399(10332): 1303-1312
[10] Faust JS, et al. JAMA. 2022;10.1001/jama.2022.8045
[11] Cao Y, et al. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04980-y. doi:10.1038/s41586-022-04980-y
[12] Hansen CH, et al. Lancet Infect Dis. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00595-3
[13] Nealon, J, et al. Lancet 399(10323): 412-413
[14] Akbarshakh Akhmerov et al. Circ Res. 2020;126:1443–1455
[15] Matthew Zirui Tay et al. Nat Rev Immunol. 2020;20:363‐374
[16] Kanta Subbarao et al. Immunity. DOI:10.1016/j.immuni.2020.05.004
[17] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/underlyingconditions.html
[18] 新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （试行第九版）
[19] Zhong L, et al. Precis Clin Med. 2022;5(4):pbac024
[20] Mengist HM, et al. Front Pharmacol. 2021;11:630500
[21] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate
[22] https://www.fda.gov/media/155050/download. Hammond J, et al. N Engl J Med. 2022; doi:10.1056/NEJMoa2118542
[23] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
[24] https://www.businesswire.com/news/home/20220613005755/en/
[25] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study
[26] Unoh Y, et al. J Med Chem. 2022;65(9):6499-6512.
[27] Sasaki M, et al. Sci Transl Med. 2022:eabq4064
[28] https://biopharma.media/xocova-powerful-new-japanese-drug-for-coronavirus-treatment-3494/#ftoc-phase-3-results
[29] https://jrct.niph.go.jp/en-latest-detail/jRCT2031210350; Hiroshi Yotsuyanagi, medRxiv 2022.07.15.22277670
[30] https://www.shionogi.com/us/en/news/2022/11/xocova-ensitrelvir-fumaric-acid-tablets-125mg-approved-in-japan-for-the-treatment-of-sars-cov-2-infection,-under-the-emergency-regulatory-approval-system.html
[31] Malin JJ, et al. Clin Microbiol Rev. 2020;34(1):e00162-20
[32] Gottlieb RL, et al. N Engl J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMoa2116846
[33] https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/archive/statement-on-anti-sars-cov-2--12-23-2021.pdf
[34] WHO Solidarity Trial Consortium. Lancet. 2022;399(10339):1941-1953
[35] BMJ. 2020;370:m3379. BMJ. 2022;377:o2224
[36] Kabinger F, et al. Nat Struct Mol Biol. 2021; doi:10.1038/s41594-021-00651-0
[37]https://www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-progress-of-clinical-development-program-for-molnupiravir-an-investigational-oral-therapeutic-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-covid-19/
[38] https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2022/104646/documents/sehk22080402058_c.pdf
[39] https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/46962833 Yu B, Chang J. Innovation (Camb). 2022;3(6):100321
[40] https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization#coviddrugs
[41] Arora P, et al. Lancet Infect Dis. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00733-2
[42] Nilam Mangalmuti and Christopher A. Hunter. Immunity. 2020;53(1):19-25
[43] The RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2021436
[44] WHO REACT Working Group. JAMA. 2020;324(13):1330-1341
[45] WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. JAMA. 2021;e2111330
[46] BMJ. 2020;370:m3379. BMJ. 2021;374:n1703
[47] Zhang X, et al. Front Med (Lausanne). 2022;8:800492
[48] RECOVERY Collaborative Group. medRxiv 2022.03.02.22271623
[49] BMJ. 2020;370:m3379. BMJ. 2022;377:o1045
[50] NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
[51] RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2022;399(10325):665-676
[52] N Engl J Med 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007764
[53] Lancet. 2022;399(10339):1941-1953
[54] Wong CKH, et al. Lancet Infect Dis. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00507-2
本期直播嘉宾
曹彬
中日医院呼吸与危重症医学科（PCCM）主任；国家呼吸医学中心副主任；中国医学科学院呼吸病学研究院副院长；学术任职：中国医学科学院学术咨询委员会学部委员；中华医学会呼吸病学分会候任主任委员；中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员；国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV) 委员；Clinical Respiratory Journal副主编；《中华结核和呼吸杂志》副主编。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢曹彬教授的审阅修改！
* 感谢东阳光对本次直播的大力支持
本文完
责编：Jerry
推荐阅读
1
「中日医院成人Omicron病毒感染初始诊疗方案」发布，国家呼吸医学中心牵头！
2
关注新冠重症丨奥密克戎是否可引起病毒性肺炎以及口服抗病毒药物降低病死率的证据
3
关注我们
点击文末「阅读原文」，进入《呼吸界》直播间观看回放